PEMENANG Nobel Fisiologi dan Kedokteran tahun ini adalah Sydney Brenner (Berkeley, California, AS) dengan temuan cacing Caenorhabditis elegans sebagai organisme model percobaan; John E Sulston (Cambridge, England, Inggris) dengan temuan peta garis turunan sel dalam C elegans; dan H Robert Horvitz (Cambridge, Massachusetts, AS) dengan temuan gen yang berperan dalam mengendalikan kematian sel dalam C elegans.
Hasil rinci temuan mereka menunjukkan bahwa 131 dari 1090 sel somatik C elegans dewasa secara konsisten mati selama perkembangan, dan kematian sel alami ini dikendalikan oleh satu set gen.
Seperti diketahui, tubuh kita berasal dari satu sel telur (sel tunas) yang telah dibuahi. Selama masa embrio dan janin, jumlah sel meningkat secara drastis. Sel-sel terdiferensiasi dan terspesialisasi membentuk berbagai jaringan dan organ tubuh seperti otot, darah, hati, dan sistem saraf. Jumlah sel sangat besar juga dibentuk pada tubuh dewasa. Hubungan sel-sel dapat dirujuk sebagai satu garis turunan sel.
Tubuh manusia tersusun oleh ratusan tipe sel somatik dan merupakan perwujudan dari hasil kerja sama dari sel-sel yang telah terspesialisasi sedemikian rupa sehingga menghasilkan satu fungsi tubuh sebagai kesatuan yang terintegrasi. Untuk memelihara agar jumlah sel dalam jaringan cukup maka diperlukan keseimbangan antara jumlah sel yang membelah dan jumlah sel yang mati.
Selama perkembangan, sel-sel harus terdiferensiasi secara tepat dan pada waktu yang tepat pula agar menghasilkan tipe sel yang benar. Pada keadaan normal, pembelahan sel diperlukan untuk memproduksi sel-sel baru. Sedang kematian sel harus terjadi pada saat bersamaan agar jaringan/organ terbentuk menurut keperluan.
Sebagai contoh adalah perkembangan jari tangan pada janin. Pada awalnya tangan pada janin berbentuk seonggok daging. Lalu, sel-sel tangan membelah sampai milyaran sel. Pada saat bersamaan di beberapa tempat dalam jaringan tangan, sel-sel bunuh diri secara terprogram. Akibat perkembangan ini muncullah jari-jemari (pertumbuhan sel di satu sisi dan kematian sel di sisi lain).
Seandainya program kematian sel-sel ini tidak ada, maka bentuk tangan kita adalah datar tanpa jari-jemari mirip raket pingpong. Mekanisme kematian sel secara terprogram juga terjadi pada tahap-tahap awal perkembangan otak di mana pada mekanisme ini sejumlah besar kelebihan sel-sel syaraf dieliminasi.
Untuk mengamati proses perkembangan dari sel menjadi jaringan atau organ lebih mendalam diperlukan organisme model. Pada model organisme unisel (sel-sel sejenis) seperti bakteri dan ragi (model yang sering dipakai selama ini), perkembangan organ dan hubungan antara sel-sel berbeda tidak dapat dipelajari.
Sebaliknya, model mamalia adalah model yang terlalu kompleks karena terdiri dari jumlah sel yang sangat besar. Oleh sebab itu, cacing C elegans dipilih sebagai organisme model karena nematoda ini merupakan multisel sederhana yang cocok dipakai, termasuk untuk karakterisasi proses-proses yang terjadi di dalam tubuh manusia.
Cacing C elegans
Majalah ilmiah Science edisi 11 Desember 1998 secara khusus mengulas tentang C elegans. Cacing dengan panjang 1 mm memiliki waktu generasi pendek (2-3 minggu) dan berwujud tembus pandang, memungkinkan mengikuti proses pembelahan sel secara langsung di bawah mikroskop (lihat Gambar).
Cacing dewasa, dengan 959 sel somatik termasuk 300 sel-sel syaraf, memiliki 97 juta urutan basa DNA (97 megabasa) yang tersusun dari 19 ribu jenis gen dengan 12 ribu gen di antaranya belum diketahui fungsinya.
Lebih dari 3 persen urutan protein yang diekspresikan dari genom C elegans mengandung motif urutan karakteristik dari protein pengikat-seng. Fungsi biologi protein-protein dalam C elegans jika dilacak ke nenek moyang protein umum seperti protein-protein dalam ragi Saccharomyces cerevisae tidak berbeda jauh dalam jumlah.
Reseptor neurotransmitter (reseptor pemancar impuls syaraf), jalur reaksi sintesis dan pelepasan neurotransmitter, dan jalur reaksi transduksi sinyal menggunakan protein G di dalam C elegans sangat mirip dengan hal yang sama di vertebrata termasuk manusia.
Pada publikasi tahun 1974, Brenner menunjukkan bahwa mutasi gen tertentu pada C elegans menyebabkan perubahan spesifik pada perkembangan organnya.
Dengan demikian, C elegans adalah organisme model yang cocok untuk mempelajari proses diferensiasi sel dan perkembangan organ yang sulit dipelajari langsung dari binatang tingkat tinggi. Atas dasar temuan model ini, Brenner pantas dihadiahi nobel.
Sulston (ahli kimia organik beralih ke ahli biologi) mencoba memperluas pekerjaan Brenner dengan membuat peta garis turunan sel C elegans di mana tiap-tiap pembelahan dan diferensiasi sel dapat diikuti dari perkembangan jaringan dalam C elegans. Ia mengembangkan teknik-teknik untuk mempelajari pembelahan sel nematoda mulai dari satu sel telur yang telah dibuahi sampai dengan 959 sel somatik organisme dewasa.
Pada publikasi tahun 1976, Sulston menjelaskan garis turunan sel dari satu bagian sel saraf C elegans. Sel-sel dewasa ini tidak berubah dari garis turunan sel. Ia juga menemukan bahwa sel-sel spesifik dalam garis turunan sel (yang tidak diperlukan lagi dalam pembelahan sel dan diferensiasi) selalu mati melalui program kematian sel, dan ini dapat diamati dengan jelas pada organisme hidup.
Sulston juga memvisualisasikan tahap-tahap proses kematian sel dan mengilustrasikannya melalui mutasi pertama pada gen-gen yang berperan dalam kematian sel (termasuk gen nuc-1). Hasilnya menunjukkan bahwa proses kematian sel diperlambat akibat protein yang dikode gen nuc-1 menjadi kurang aktif untuk mendegradasi DNA sel mati.
Horvitz melanjutkan pekerjaan Brenner dan Sulston. Dengan menggunakan C elegans, dia mempelajari apakah kematian sel dikendalikan secara genetik. Pada publikasi tahun 1986, Horvitz mampu menunjukkan gen-gen kematian pada C elegans, yaitu ced-3 dan ced-4 (kedua gen ini secara fungsional diperlukan untuk mengeksekusi kematian sel C elegans) dan juga bagaimana cara sel mati dieliminasi. Selain itu, ada gen lain (ced-9) yang berperan dalam melindungi kematian sel melalui interaksinya dengan gen-gen ced-3 dan ced-4. Horvitz juga mampu memperlihatkan genom manusia yang mengandung gen mirip ced-3. Artinya, gen yang berperan dalam kematian sel manusia pun kini telah diketahui. Pemahaman mengenai gangguan pada jalur sinyal pengendali kematian sel ini (gangguan pada gen mirip ced-3 dan ced-4, dan ced-9) menjadi kunci penting pada pengobatan masa mendatang.
Implikasi
Pengetahuan kematian sel secara terprogram telah membantu kita dalam memahami bagaimana virus dan bakteri menyerang sel-sel kita. Kita juga mengetahui bahwa AIDS, penyakit-penyakit neurogeneratif, stroke, dan serangan jantung, sel-sel hilang sebagai akibat sel mati dalam jumlah banyak. Tampaknya pada penyakit-penyakit ini, virus, bakteri, atau molekul kimia tertentu, setelah menginfeksi tubuh mampu mengaktifkan gen-gen mirip ced-3 dan ced-4 manusia dan mendeaktifkan gen ced-9 manusia sehingga sel-sel kita mati secara terprogram.
Sebaliknya, pada penyakit-penyakit lain seperti penyakit autoimmun (sel darah putih menyerang sel-sel tubuh sendiri) dan kanker adalah penyakit yang dikarakterisasi oleh pengurangan sel mati akibat tetap bertahan hidupnya sel normal yang seharusnya sudah mati. Ini berarti pada penyakit-penyakit tersebut gen ced-9 manusia teraktifkan atau gen ced-3 dan ced-4 manusia terdeaktifkan.
Dengan pengatahuan ini, maka strategi dalam menanggulangi penyakit kanker, misalnya adalah dengan menstimulasi program bunuh diri sel kanker. Artinya, kita harus mampu mengeksplorasi molekul-molekul baru yang mampu mengaktifkan gen-gen ced-3 dan ced-4 sel kanker sekaligus mendeaktifkan gen ced-9 sel kanker.
ZEILY NURACHMAN Guru biokimia, Kimia ITB
Visit my home
Filed under: Uncategorized
